Современные требования к качеству воды для фармацевтических целей

В соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к технологическому процессу, персоналу, используемому оборудованию, помещениям, субстанциям, вспомогательным материалам, воздуху и пр., и тенденциями, направленными на ужесточение требований к фармацевтическим предприятиям (соответствие cGMP, cGEP и др.), возникает необходимость обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции на каждом этапе, каждом участке производства лекарственных средств (ЛС).  Это в полной мере относится и к предварительной подготовке, получению, хранению, распределению воды для фармацевтических целей.

Накопленный практический опыт производителей лекарственных препаратов  (особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов)) в России и за рубежом  показывает, что причиной отзыва продукции и источником ее загрязнения является в большинстве случаев используемая вода неудовлетворительного качества. В связи с вышесказанным,  подготовка и получение воды относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым критическим стадиям технологического процесса на любом фармацевтическом предприятии. Поэтому, для оценки и анализа существующей или проектируемой системы водоподготовки, безусловно, необходимо знать современные требования к качеству воды и понимать, в каком месте для каких целей и какой тип воды необходимо использовать.

Основными документами в нашей стране, регламентирующей требования к воде для фармацевтических целей ангро (“Water in bulk”), на настоящий момент являются ФС 2.2.020.15 «Вода очищенная» иФС 2.2.019.15 «Вода для инъекций».

Также имеются фармакопейные статьи на воду как готовую продукцию: ФС 42-213-96  «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах».

---

Компания «Медиана-Фильтр» приступила к выпуску лабораторных установок «УВОИ-МФ» моделей 2013-2014 года. Установки отвечают всем современным требованиям и нацеленны главным образом на максимальное облегчение и удобство эксплуатации оборудования. Качество очистки воды новой линейки «УВОИ-МФ» ничем не уступает ведущим мировым производителям, а стоимость оборудования значительно ниже аналогов европейского производства.

 

---

В большинстве стран мира для оценки качества воды для фармацевтических целей наряду с национальными фармакопеями руководствуются Европейской (EP), Американской (USP), Британской (BP) и Японской (JP) фармакопеями, в которых  наиболее полно представлены различные типы воды для фармацевтических целей (табл. 1) и приведены требования к ее чистоте.

Таблица 1

Типы воды для фармацевтических целей

Вода очищенная (ВО) используется для производства и/или изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара, санитарной обработки, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при производстве и/или изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве она является исходной при получении воды для инъекций.

Требования по физико-химическим показателям и микробиологической чистоте, предъявляемые к ВО различными фармакопеями, приведены в табл.2.

Согласно ФС 2.2.020.15 «Вода очищенная» она может быть получена методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса, комбинацией этих методов или другим способом.

Однако следует отметить, что дистилляция редко используется для получения ВО, т.к. существуют более экономичные методы (ионный обмен, обратный осмос и др.).

Для оценки качества ВО проводятся испытания на содержание восстанавливающих веществ, диоксида углерода, хлоридов, сульфатов, аммиака, кальция, нитритов и нитратов, тяжелых металлов; определяются сухой остаток, рН воды и микробиологическая чистота.

В ЕР 5-ого изд. 2005 г. требования к ВО регламентируются соответствующей ФС 0008 «Вода очищенная» («Purified water»).

Согласно EP ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом или другими подходящими методами. В качестве исходной служит вода, соответствующая требованиям на воду питьевую.

Среди показателей качества ВО нормируются содержание нитратов, тяжелых металлов; определяются удельная электропроводность (УЭ) и содержание     общего органического углерода (ООУ). Как альтернатива определению ООУ в воде разрешается определение восстанавливающих веществ. Требования по микробиологической чистоте ВО носят рекомендательный характер и являются уровнем корректирующих действий (уровень корректирующих действий – уровень, при превышении которого технологический процесс действительно отклонился от нормальных условий и необходимо выполнить корректирующее действия для возвращения процесса к нормальным рабочим параметрам). Требования ВР 2004 г., предъявляемые к ВО, соответствуют требованиям ЕР, т.к. членами Европейского Фармакопейного комитета, ответственными за разработку фармакопейных статей на воду для фармацевтических целей, являются британские специалисты. Перед каждой из статей BP на ВО и ВДИ есть ссылка на то, что приведенные требования аналогичны требованиям соответствующих фармакопейных статей EP.

В JP 14-ого изд. 2002 г. требования к ВО изложены в ФС «Вода очищенная» («Purified water») в разделе Официальных монографий для части II (Official Monographs for Part II).

Согласно JP ВО может быть получена дистилляцией, ионным обменом, ультрафильтрацией или комбинацией этих методов из воды, соответствующей требованиям ФС  «Вода» («Water»). Важно отметить, что для получения ВО в разделе «Получение» JP не приведен метод обратного осмоса, а используется ультрафильтрация, хотя данный метод не способен удалять из воды неорганические ионы.

Среди показателей качества ВО нормируются содержание нитратов, нитритов, тяжелых металлов, хлоридов, сульфатов, аммиака, восстанавливающих веществ, сухого остатка, определяется кислотность и щелочность воды.

Отсутствие требований по микробиологической чистоте объясняется тем, что они приведены в ФС «Вода» («Water»), которая является исходной для получения ВО (? 100 м.о./мл).

Требования USP 28-ого изд. 2005 г., предъявляемые к BO, изложены в разделе официальных монографий на воду (Official Monographs/ Water).

Согласно USP BO может быть получена любым подходящим методом из воды, соответствующей Американским, Европейским или Японским стандартам качества на воду питьевую.

USP, в отличие от ГФ XI изд., EP, BP и JP, для оценки качества ВО использует только три показателя: УЭ, ООУ и микробиологическую чистоту. Требование по микробиологической чистоте – не более 100 КОЕ/мл, приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей (General information / <1231> Water for pharmaceutical purposes»), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.

Примечания:

1. – Под понятием «Отсутствие» подразумевается отсутствие заметной разницы между испытуемым раствором и раствором без добавления основного реактива, открывающего данную примесь (например, …не должно быть помутнения…, …не должно быть опалесценции…, … не должно появляться окрашивания… и т.п.).

2. - требования приведены в ФС <643>  «Общий органический углерод»  («Total organic carbon»);

3. -  требования приведены в ФС <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»);

4. - уровни корректирующих действий приведены в разделе «Получение» ФС 07/2002:0008 «Вода очищенная» («Purified water»);

5. - уровни корректирующих действий приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Water for pharmaceutical purposes»);

6. - требования приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Water for pharmaceutical purposes»)

Вода для инъекций (ВДИ) используется для производства и/или изготовления стерильных ЛС, финишного ополаскивания тары и укупорки, обработки систем приготовления, хранения и распределения, непосредственно контактирующих с конечной продукцией (при производстве стерильных ЛС).

Требования по физико-химическим показателям, микробиологической чистоте, апирогенности и/или содержанию БЭ, предъявляемые к ВДИ различными фармакопеями, приведены в табл. 3.

СогласноФС 2.2.019.15 «Вода для инъекций» конечной стадией получения ВДИ должна быть дистилляция или обратный осмос.

ВДИ должна выдерживать испытания, приведенные в ФС 2.2.020.15 «Вода очищенная», быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

В EP 5-ого изд. 2005 г. требования к ВДИ представлены в ФС  0169 «Вода для инъекций» («Water for injection»).

Требования к воде для инъекций

Примечания:

1 - уровни корректирующих действий приведены в разделе «Получение» ФС «Вода для инъекций» («Water for injection»);

2 -  уровни корректирующих действий приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Water for pharmaceutical purposes»);

3 - требования приведены в тесте ФС EP 0169 «Вода для инъекций. Требования и процедура определения аналогичны ФС USP 28-го изд. <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»);

4 - требования приведены в ФС <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»);

5 - требования приведены в ФС <643>  «Общий органический углерод»  («Total organic carbon»);

6 - требования приведены в ОФС <1231> «Вода для фармацевтических целей» («Water for pharmaceutical purposes»)

ВДИ разрешено получать из воды, соответствующей требованиям на воду питьевую, или из ВО только методом дистилляции в установках, в которых части, контактирующие с водой, выполнены из нейтрального стекла,  кварца или подходящего металла, и устроены таким образом, чтобы избежать уноса капель.

ВДИ должна соответствовать требованиям, приведенным в ФС 0008 «Вода очищенная», и иметь дополнительные требования по  УЭ, микробиологической чистоте и содержанию БЭ.   

Требования BP 2004 г., предъявляемые к ВДИ, соответствуют требованиям EP. 

В JP 14-ого изд. 2002 г., требования к ВДИ, изложены в фармакопейной статье раздела Официальных монографий для части II/Вода («Official Monographs for part II).   

Согласно JP ВДИ может быть получена путем дистилляции ВО или воды, соответствующей требованиям ФС «Вода» («Water»), или с помощью  метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией из ВО. В случае, если ВДИ получена из ВО комбинацией методов обратного осмоса и ультрафильтрации, обязательным требованием является обеспечение условий, препятствующих проникновению микроорганизмов в получаемый пермеат через мембраны.

ВДИ должна соответствовать требованиям на ВО и дополнительному требованию по содержанию БЭ. Важной особенностью является дополнительный контроль ООУ в ВДИ, полученной с помощью метода  обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией.

Согласно USP 28-ого изд. 2005 г. методами получения ВДИ, являются дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов. Данное изменение вступило в силу начиная с USP 27 изд. 2004 года (ранее в тексте ФС упоминались дистилляция и обратный осмос).

Исходной является вода, соответствующая Американским, Европейским и Японским стандартам качества питьевой воды.

Требования к качеству ВДИ по USP 28-ого изд. 2005 аналогичны требованиям на ВО за исключением дополнительного требования по содержанию БЭ и более строгих требований по микробиологической чистоте.

Требование по микробиологической чистоте – не более 10 КОЕ/100 мл,  приведенное в ОФС «Вода для фармацевтических целей» (General information/<1231> Water for pharmaceutical purposes), носит рекомендательный характер и является уровнем корректирующих действий.

В последние годы наблюдается тенденция замены традиционных показателей качества воды для фармацевтических целей. Основные изменения в требованиях к качеству воды для фармацевтических целей произошли в USP, EP (табл.4).

Изменения в требованиях зарубежных фармакопей к качеству воды

Примечания:

1 - показатель используется для оценки качества ВДИ;

2 - требование по микробиологической чистоте ВДИ – не более 10 КОЕ/100мл

Для изменения требований к качеству воды для фармацевтических целей было несколько причин:

-          методы оценки качества воды были устаревшими;

-          большинство методов были полуколичественными;

-          методы не обладали достаточной чувствительностью;

-          методы не позволяли постоянно контролировать процесс получения и текущее качество воды;

-          методы не позволяли проследить тенденции изменения показателей качества воды;

-          отсутствие автоматизации методов;

-          очень длительное проведение анализа и, соответственно, задержка в получении результатов;

-          необходимость содержания большого количества людей для проведения лабораторных анализов.

Следует отметить, что для внесения в USP изменений в требования к качеству воды потребовалось более 15 лет.

По мнению американских специалистов, большинство показателей качества ВО и ВДИ до  выхода USP 23-ого изд., 5-ого доп. (ноябрь 1996 г.) не подходили для современной оценки качества. Такие показатели, как «тяжелые металлы», «сухой остаток», «определение бактерий сем. Enterobacteriaceae» были исключены из фармакопейных статей. Методики определения содержания анионов и катионов («сульфаты», «кальций», «хлориды», «аммиак», «углекислый газ») были объединены в определение УЭ. Показатель «удельная электропроводность» был впервые официально утвержден  в конце 1996 г. и добавлен в USP 23-е изд. 5-ое доп. В это же время было впервые официально введено определение ООУ, как альтернатива определению восстанавливающих веществ. С мая 1998 г. фармакопейным стал только этот метод (USP 23-е изд. 8-ое доп.), а определение восстанавливающих веществ было исключено.

В 1998 г. из фармакопейной статьи был исключен показатель «рН». Причиной этому послужило то, что при определении рН для достижения постоянного показания прибора (рН-метра) требуется установление равновесия между концентрациями газов, растворенных в воде и находящихся в атмосферном воздухе, которые оказывают влияние на точность измерений. Кроме того, значения рН, полученные при проведении анализов воды на фармацевтических предприятиях США, в течение нескольких лет соответствовали  значениям  5-7, которые регламентируются при определении  УЭ.

Показатель «микробиологическая чистота» была включена в ОФС «Вода для фармацевтических целей» только как рекомендуемый критерий (уровень корректирующих действий). Вместе с тем, указанный показатель необходимо рассматривать как руководящий, поскольку «Микробиологическая чистота» наравне с «Бактериальными эндотоксинами», являются основными показателями безопасности и качества воды, особенно той, которая используется для приготовления парентеральных лекарственных средств.

В связи с совершенствованием методов получения ВДИ в редакцию USP 27 изд. 2004 года в раздел «Получение» были внесены дополнительные изменения, расширяющие круг методов, с помощью которых возможно получение ВДИ наравне с дистилляцией: «…Дистилляция или метод, эквивалентный или превосходящий дистилляцию по удалению химических примесей и микроорганизмов…». Выделив в формулировке именно метод дистилляции, американские специалисты тем самым также признали, что именно он является оптимальным методом получения ВДИ.

Таким образом, требования, предъявляемые к воде для фармацевтических целей, начиная с  мая 1998 г. (USP 23-е изд. 8-ое доп.) по настоящее время  (текущей является Фармакопея USP 28-ое изд. 2005 г.) уменьшились до 3 показателей - для ВО и до 4 показателей – для ВДИ, включая требование по микробиологической чистоте.

В EP новые показатели качества воды для фармацевтических целей (УЭ, ООУ, микробиологическая чистота) вступили в силу официально с EP 3-е изд., приложения 2000 г. Такие показатели как «нитраты» и  «тяжелые металлы» были сохранены. Как альтернативный определению восстанавливающих веществ введен показатель «общий органический углерод». Кроме этого введен показатель «удельная электропроводность». Требования по микробиологической чистоте (не более 100 КОЕ/мл – для ВО; 10 КОЕ/100мл – для ВДИ)  носят рекомендательный характер и являются уровнями корректирующих действий. Следует отметить, что требование по микробиологической чистоте, как и в ГФ XI изд., включено в частные фармакопейные статьи, в отличие от USP, где требования приведены в ОФС «Вода для фармацевтических целей».

Таким образом, начиная с EP 3-го изд., дополнения 2000 г., при оценке качества воды для фармацевтических целей, определяют «нитраты», «тяжелые металлы», «удельную электропроводность», «восстанавливающие вещества» или «общий органический углерод», «бактериальные эндотоксины» (для ВДИ) и «микробиологическую чистоту».

Хотя EP при утверждении новых фармакопейных статей и ориентировалась на USP, показатели и требования к качеству воды отличались друг от друга. Можно выделить несколько основных отличий в требованиях к ВО и ВДИ (ангро) EP от USP:

-          использование в EP только метода дистилляции для получения ВДИ;

-          включение в частные фармакопейные статьи EP пределов корректирующих действий по микробиологической чистоте;

-          различные требования по показателю «удельная электропроводность» ВО и различные методики определения данного показателя;

-          сохранение в EP показателей «нитраты» и «тяжелые металлы» и определение восстанавливающих веществ как альтернативного метода определению ООУ.

-          различие в методиках определения ООУ и микробиологической чистоты.

Стоит отдельно остановиться на показателе «удельная электропроводность». На протяжении более 5 лет, унификация требований к качеству воды по этому показателю, методика определения оставалась и остается нерешенной у членов международного комитета по гармонизации (ICH).

До выхода в свет дополнения 4.8. EP 4-ого изд. 2004 года методики определения данного показателя и требования к качеству воды (в частности к воде очищенной) были различными.

Для определения удельной электропроводности и воды очищенной, и воды для инъекций в USP существует общая фармакопейная статья  <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»). Согласно ей определение проводится в 3 этапа:

Первый этап позволяет определять показатель в линии. Он не требует лабораторных измерений, хотя они также допустимы.

Измеряют температуру и УЭ воды с помощью кондуктометра без температурной компенсации. Если полученное значение УЭ превышает значение, представленное в табл.5, то переходят ко второму этапу.

Накопленный опыт показал, что большинство предприятий ориентировалось на соответствие качества воды требованиям фармакопейной статьи именно на первом этапе.

На втором этапе испытуемый образец воды (100 мл или более) отбирают в емкость соответствующего объема и перемешивают. Доводят, при необходимости, температуру воды до 25 ± 1 ^оС и поддерживают ее на данном уровне во время проведения испытаний. Активно перемешивая испытуемую пробу, периодически снимают показания кондуктометра. Когда изменение показателя (обусловленное поглощением  диоксида   углерода  из  воздуха) не  будет  превышать  0,1 мкСм/см за 5 мин, записывают значение удельной электропроводности.

Вода будет соответствовать требованиям в том случае, если измеренное значение удельной электропроводности не будет превышать 2,1 мкСм/см.

Если полученное значение УЭ превышает 2,1 мкСм/см, то переходят к третьему этапу.

На третьем этапе поддерживают температуру воды  на уровне 25 ± 1 ^оС и активно перемешивают испытуемый образец воды в течение 5 мин. Затем прибавляют 0,3 мл свежеприготовленного насыщенного раствора калия хлорида (на 100 мл испытуемого образца) и определяют рН раствора с точностью ± 0,1 единицы рН.

Используя табл. 6 определяют допустимое значение УЭ при измеренном значении рН раствора.

Вода будет соответствовать требованиям в том случае, если полученное значение УЭ не будет превышать требований по удельной электропроводности при измеренном значении рН раствора, представленных в табл.6.

Если полученное значение УЭ превышает значение, представленное в табл.6. при измеренном значении рН, или значение рН выходит за пределы диапазона 5,0-7,0, то вода не соответствует требованиям по показателю «Удельная электропроводность»

Таблица 6 рН и требования по показателю удельной электропроводности 

Данная методика была предложена Европейскому сообществу и должна была стать результатом гармонизации Американской и Европейской Фармакопей. 

В марте 1999 года EP были опубликованы проекты пересмотренных фармакопейных статей на воду очищенную и воду для инъекций, которые вступили в силу в дополнении 2000 года. Для воды очищенной требование по УЭ составляло 4,3 мкСм/см при 20^оС, для воды для инъекций – 1,1 мкСм/см при 20^оС.

Методика определения данного показателя описана в общей фармакопейной статье 2.2.38. «Удельная электропроводность» («Conductivity») и используется в течение нескольких лет для определения УЭ всех фармацевтических растворов, в том числе и воды. Она заключается в определении УЭ растворов приборами (кондуктометрами), предварительно откалиброванными с помощью стандартных растворов калия хлорида с известной концентрацией и значением удельной электропроводности (табл. 7):

Калибровка проводится при 20^оС. Если измерение невозможно при данной температуре, то значение удельной электропроводности растворов калия хлорида, определяется с помощью уравнения:

C_т – удельная электропроводность раствора при температуре Т, ^оС;

С₂₀ – удельная электропроводность раствора при 20^оС (см. табл. 9);

Данное уравнение справедливо для температуры 20 + 5^оС.

Измерение удельной электропроводности испытуемого образца проводится после калибровки приборов при температуре 20 + 0,1^оС или при температуре от 15 до 25^оС с последующим пересчетом значения по формуле, приведенной выше.

После введения в действие в 2000 году этих требований в EP совместная работа по гармонизации требований была прекращена. В EP до выхода дополнения 4.8. к EP 4-ого издания 2004 года определение удельной электропроводности проводилось согласно ФС  2.2.38. «Удельная электропроводность» («Conductivity»)

Испытания методики, описанной EP, проведенные американскими специалистами, выявили  многочисленные проблемы, связанные с методикой определения удельной электропроводности воды для фармацевтических целей (методика подходит для анализа только в лабораторных условиях. В ней не говорится о том, может ли она применяться при измерении в линии; налицо несовершенство выбора условий проведения калибровки приборов и испытания образцов (формула для расчета удельной электропроводности стандартных растворов калия хлорида содержит только диапазон температур +5^оС, а как же определение УЭ воды с температурой выше 80^оС; сложность в  точном приготовлении стандартных растворов калия хлорида для калибровки приборов для нижнего придела 26,6 мкСм/см и др.);

Рассмотрев предоставленные данные, члены Европейского Фармакопейного комитета, согласилась с замечаниями американских коллег. Результатом проделанной работы по гармонизации требований по показателю «удельная электропроводность» стали изменения в фармакопейных статьях «Вода очищенная» и «Вода для инъекций», «Вода высокоочищенная (о ней мы поговорим ниже)  вышедших в дополнении 4.8. к EP 4-ого издания 2004 года и сохраненных в EP 5-ого изд. 2005 года.

Согласно данной редакции EP методика определения УЭ воды для инъекций и воды высокоочищенной аналогична 3-х этапной методике USP <645>  «Удельная электропроводность воды»  («Water conductivity»). Единственным исключением является возможность использования температурнокомпенсированных измерений после проведения соответствующей валидации метода.

Что касается определения УЭ воды очищенной, то ЕP несколько модифицировала и облегчила методику определения:

Измеряют УЭ воды без температурной компенсации, постоянно записывая температуру воды. Измерение удельной электропроводности воды с помощью кондуктометров с температурной компенсацией возможно только после валидации метода.

Вода будет соответствовать требованиям в том случае, если измеренное значение УЭ при записанной температуре, не будет превышать значений, представленных в табл.8.

Для значений температур, не представленных в табл. 8, рассчитывают максимально допустимое значение удельной электропроводности  путем интерполяции ближайших к полученному верхнего и нижнего значений в таблице.

Если полученное значение удельной электропроводности превышает значение, представленное в табл.8. или рассчитанное, то вода не соответствует требованиям по показателю «Удельная электропроводность»

Требования BP  и EP к воде для фармацевтических целей одинаковы.

В JP 14-ое изд., как и в ГФ XI  изд., большинство показателей качества воды для фармацевтических целей осталось без изменений. Как было отмечено выше, в отличие от всех фармакопей ВДИ по JP можно получать из ВО с помощью метода обратного осмоса в комбинации с ультрафильтрацией. Новые показатели качества воды (УЭ, ООУ)  не включены в фармакопейные статьи за исключением определения ООУ в ВДИ, полученной с помощью комбинации методов обратного осмоса с  ультрафильтрацией из ВО.

В EP 4-ое изд. 2002 г. помимо монографий, присутствующих в предыдущем издании, с 1 января 2002 г. введена новая монография «Вода высокой степени очистки». Выход новой ФС стал результатом активности членов комиссии Европейской Фармакопеи, согласившихся с тем, что для дальнейшего развития необходима разработка новых требований и типов воды, используемой в определенных областях фармацевтической промышленности. Достаточно подробно применение данного типа воды (так же как и воды очищенной и воды для инъекций) описано в общедоступном руководстве «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» // The European Agency for the Evaluation of Medical Products. - 2001.

Появление нового типа воды для фармацевтических целей было связано с возможностью ее использования  при производстве и/или изготовлении различных ЛС как альтернативы ВДИ. В фармацевтической промышленности ВДИ часто используется для приготовления стерильных офтальмологических препаратов, препаратов для носа/ушей, нанесения на кожу, поскольку считается, что ВО не обладает достаточно высоким качеством. В таких случаях рациональнее использовать воду высокой степени очистки, обладающую высокой биологической чистотой, но полученной, по мнению европейских специалистов, менее надежными методами по сравнению с дистилляцией.

Одним из способов ее получения является двухступенчатый обратный осмос в комбинации с другими методами, например, ультрафильтрацией или ионным обменом.    

К воде высокой степени очистки предъявляются те же требования, что и к ВДИ (физико-химические показатели, микробиологическая чистота, апирогенность).